商务服务
转:新药开发技术之“药物成盐”小总结
2024-11-25 04:45

来源:雪球App,作者: gdlz,(https://xueqiu.com/6815845163/86736677)

转:新药开发技术之“药物成盐”小总结

-->

作者: 东华帝君 

来源:药渡头条

对于药物化学家和处方设计者,了解哪一种形式的盐能赋与较大的水溶性、较低的毒性、或是能改变溶出速率等,都是十分有益的。成盐是改善药物分子理化性质、提高其成药性的有效手段之一,在美国FDA上市的药物中,候选药物以盐型上市约占总上市药物数量的一半以上,其中,使用频率较高的与有机碱成盐的酸为盐酸、硫酸、氢溴酸,使用频率较高的与有机酸成盐的碱为氢氧化钠、氢氧化钙和氢氧化钾。了解每种酸碱的性质,了解如何成盐以及成盐能帮助我们解决什么问题,对药物化学工作者在新药研发的过程中,十分有益。

1. 先看生物药剂学对药物的分类

药物成盐,主要是针对那些水溶性差的药物,而提到水溶性、溶解性、渗透性等问题,又不得不简单说说生物药剂学对药物的概括和分类。根据药物的溶解性和渗透性特点,生物药剂分类系统(biopharmaceutics classification system,BCS)将药物分为4类:即高溶解、高渗透药物属于BCS分类I;低溶解、高渗透药物属于BCS分类II;高溶解、低渗透药物属于BCS分类III;低溶解、低渗透药物属于BCS分类Ⅳ。在药物的不断发现过程中,近年来,BCS分类II类化合物,即低溶解性、高渗透性的化合物数量显著增加,故通过成盐的方式来改善此类候选化合物的溶解度,提高其生物利用度,成为该类药物研发的重要手段,也是药物化学科研人员对候选药物进行最后结构修饰的常规思路。

2. 简要介绍“药物成盐”

由于在现实科研实践中,很多候选药物的水溶性往往并不理想,故我们需要通过一些手段来提高溶解性,来增加成药性,“成盐”可以说是我们的第一方案。药物成盐,通常是指在溶液中化合物与带有相反电荷的反离子均电离,然后两者以离子键结合,在适宜的溶剂(如甲醇、丙酮、氯仿、乙醇、醋酸乙醋等)中以盐的形式结晶析出的过程。与原形药物相比,适宜的药物盐型除了能提高药物的溶解度外,有时还可能增加药物的稳定性、熔点、吸湿性、结晶类型等物性,对进一步开发药物剂型具有重要作用。

以有机酸或碱类活性物质为例,通常在水中的溶解度不够令人满意,当成盐后,由于药物盐型在扩散层表面充当自身缓冲液,通过改变微环境的pH值来提高其溶解度,使盐型的溶解度远远大于其游离形式的溶解度,明显提高了成药性。而当有些候选化合物为低熔点的固体或者油状物时,许多候选化合物很容易发生氧化反应而变质,制成适宜的盐型后,得到的晶体不但易于纯化、抗氧化,且往往还具有更高的化学稳定性。

图:API成盐及其水溶物/溶剂化物

3. 技术方面,“成盐”须注意哪些

选择何种反离子、何种溶剂进行成盐,需要凭借药物化学家多年的实验功底和对药物的理解经验。在所有成盐药物当中,出现频率最高的,自然是盐酸盐和钠盐。究其原因,是由于这两种盐不仅便于制备,且钠离子和氯离子均是内源性的,为机体中最丰富的电解质,而使用频率较高的酸(如构椽酸、乙酸等)也是日常食物中的成分。成盐药物研制的关键首先在于选择与药物成盐的酸或碱,而酸或碱的选择需考虑其pKa值和安全性以及成盐后的给药途径及剂型等因素,此外,成盐药物制剂所用溶媒的同离子效应也不容忽视。

适宜的pKa值

药物和反离子的pKa差别较大时能促进质子的传递,促进成盐反应的进行,所以pKa是筛选反离子时需考虑的重要因素。制备盐时,一般要求酸的pKa值至少应比碱的pKa值低2个单位。弱碱性药物筛选反离子时,反离子的pKa应低于药物的pKa两个单位;同样,弱酸性药物筛选的反离子的pKa则应高于药物的pKa两个单位。如药物和所选反离子的pKa无明显差别,则会形成一个复杂的固体并在水环境中会迅速各自分开。

安全性

与药物成盐的酸或碱的安全性也很重要。常用于成盐的酸根或金属离子一般都是内源性的,如Cl-,SO42-,PO43-和Na+,正常情况下不会对人体的安全性造成威肋。但是,有些酸根或金属离子以及酸或碱(比如胺或其他有机碱等)本身具有生物活性,成盐后可能会引起不良反应,如马来酸可导致狗的肾损伤、以及甲磺酸盐可能具有基因毒性等等。

4. 得到了“n种盐”之后,如何取舍

当我们通过合适的反离子,并在合适的溶剂中得到了各种类型的目标盐之后,面对众多盐型,我们该如何取舍呢?通常情况下,药物研发人员会根据盐的结晶度、熔点、吸湿性、物理化学稳定性和晶型等因素确定药物的最终盐型。

上述因素当中,吸湿性通常会严重影响药物的流动性,甚至会影响药物的稳定性;低熔点药物不利于制备固体剂型,如在制备片剂过程中,容易发生黏冲现象,故熔点测定和吸湿度试验有助于初步筛选出一些候选盐型,候选药物一般会选择相对高熔点和低吸湿性的盐型。此外稳定性试验可以选择出有利于产品后续开发的最佳盐型,而结晶度的重要性自不必说,如其数值过低,则不利于生产,很容易被pass掉。

5. 药物成盐可能带来的好处

首先,重中之重自然还是改善溶解性。药物的溶解度会影响其药动学性质、化学稳定性以及剂型的选择。药物口服后,需经历吸收、分布、代谢、排泄等4个阶段,而药物成盐后的溶解度变化一般只影响吸收阶段,因为吸收伴随一个溶解过程,故药物的水溶性和溶出速率是决定其吸收的主要因素,继而影响其口服生物利用度。一般来说,固体口服剂型要求药物的溶解度应大于0.1g/L,注射剂或口服液等溶液制剂则要求药物的溶解度在10g/L以上。更重要的是,药物的溶解度应满足临床所需的剂量浓度。然而,有时需要通过降低药物的溶解性来制备缓释剂型,此时便需将药物与相对分子质量和疏水性较大的酸或碱成盐。

其次,是依从性。药物制剂不仅应安全、有效、稳定,还需使患者易于接受,即具良好的依从性。口服制剂依从性的一个重要指标就是味道的可接受性,特别是当药物以液体、咀嚼片或泡腾片等剂型给药时,味道的可接受性显得尤为重要。口服药物产生味觉反应的前提条件是,必须首先得在口腔中溶解或以溶液形式服用。因此,降低口服药物苦味的方法之一就是将其制成溶解度差的盐,并使其饱和浓度在产生味觉的阈值以下。

再次,回归到专利,即延长专利保护 or 规避专利保护。在新药的研发过程中,一旦发现活性化合物,一般即申请其化学结构专利,以确保专利的新颖性,而药物上市后,为获得尽可能长的专利保护期,研发者会进一步开发其衍生产品,如制成盐或改变晶型及剂型等,并提出后续专利申请。现今,国际上大多数上市的新药都采用这种专利保护方式,当然他人也可在该核心专利的基础上,提出其他后续专利,再进一步开发。

6. 小总结&小感慨

药物成盐,看似容易,但操作起来往往也并非易事。在候选药物的研发初期,由于许多物性还不十分清晰,故而我们需要对不同的反离子以及溶剂进行缜密的尝试,工作量着实不少,且有时很难得到理想的数据。在实操的过程中,加以更多的理论指导,以及对每个以盐型上市的药物的不断深挖(尤其是对其专利的研究),相信会使药物化学工作者更好的理解物性,更好的理解药物,更好的提升科研技能,更好的做好药物研发!

参考文献

1. AW Newman,SL Childs,BA Cowans. Salt and Cocrystal Form Selection [J]. Pharmaceutical Sciences Encyclopedia: Drug Discovery,Development,and Manufacturing.2. S Thakral,R Suryanarayanan. Salt formation during freeze-drying - an approach to enhance

    以上就是本篇文章【转:新药开发技术之“药物成盐”小总结】的全部内容了,欢迎阅览 ! 文章地址:http://lanlanwork.gawce.com/news/10094.html 
     资讯      企业新闻      行情      企业黄页      同类资讯      首页      网站地图      返回首页 阁恬下移动站 http://lanlanwork.gawce.com/mobile/ , 查看更多   
最新新闻
沉迷玩手机,你的亲密关系可能会陷入危机刷手机「沉迷玩手机,你的亲密关系可能会陷入危机」
你花在社交媒体上的时间是否超过了与伴侣相处的时间?你是否因为沉溺社交媒体而与伴侣发生过争执?如果这两个回答都是肯定的,放
苹果手机怎么用电脑更新系统苹果手机升级系统「苹果手机怎么用电脑更新系统」
苹果手机用户时常需要更新系统以获取最新的功能、性能优化和安全补丁。虽然手机自身可以通过Wi-Fi进行更新,但有时候使用电脑更
下月见!刘作虎晒OPPO Find X8真机照x8手机「下月见!刘作虎晒OPPO Find X8真机照」
随着华为、苹果旗下新机的陆续发布,今年的旗舰产品竞争也拉开了序幕。今日,OPPO首席产品官 一加创始人刘作虎晒出了OPPO Find X
星际争霸手机版v1.2.0 安卓版星际争霸手机版下载「星际争霸手机版v1.2.0 安卓版」
星际争霸最新版是背景强大的太空科技对战手游,能够利用未来的技术进行战争,通过建造强大的武器对抗外星人,未来时刻保持技术的
三星S8来了,那些你可能不知道的细节!s8手机「三星S8来了,那些你可能不知道的细节!」
去年9月初,三星电子宣布召回高端手机Galaxy Note7,而最终召回数量达到数百万台,可谓损失惨重。如今,时隔6个多月之后,三星电
手机如何远程操控电脑:无缝连接的最佳方案与技巧手机远程电脑「手机如何远程操控电脑:无缝连接的最佳方案与技巧」
三、通过云服务实现高效文件共享在手机与电脑之间共享文件也是常用功能之一,尤其适合需要频繁数据交换的用户。以下是三款推荐的
手机卡使用全攻略:新手必看,轻松解决使用烦恼!手机卡办理「手机卡使用全攻略:新手必看,轻松解决使用烦恼!」
随着数字化浪潮的兴起,手机越来越成为现代人生活中的必需品,无论是在工作、学习、社交还是娱乐中,它都扮演着至关重要的角色。
我的世界宝可梦手机版单人版我的世界神奇宝贝手机版下载「我的世界宝可梦手机版单人版」
我的世界宝可梦手机版单人版是一款非常有意思的沙盒冒险游戏,在这款游戏当中,我们需要开启一场非常精彩的捕捉精灵大冒险挑战。
oppo手机是什么系统oppo是安卓手机吗「oppo手机是什么系统」
OPPO手机,作为国内外知名的智能手机品牌,其搭载的操作系统一直是消费者关注的焦点。OPPO手机所运行的系统,并非市面上常见的iO