卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤，上皮性卵巢癌是最常见的恶性组织类型，确诊时绝大多数患者已处于临床晚期，5年生存率不足50%。基于BRCA1/2突变开发的PARP (Poly ADP-ribose Polymerase)抑制剂，显著延长了卵巢癌患者的生存期，为中晚期卵巢癌治疗带来曙光。而PARP抑制剂对于BRCA野生型肿瘤细胞的杀伤有限，极大的限制了PARP抑制剂在卵巢癌中的应用。此外，40%左右BRCA1/2突变卵巢癌患者对PARP抑制剂不敏感。因此，如何提高卵巢癌PARP抑制剂疗效并扩大其适应症是临床亟需解决的难题。近日，湖南省肿瘤医院/湘雅医学院附属肿瘤医院廖前进、王静团队在Research发表了题为Progesterone Enhances Niraparib Efficacy in Ovarian Cancer by Promoting Palmitoleic-Acid-Mediated Ferroptosis（孕激素促进棕榈油酸介导的铁死亡增强尼拉帕利抗卵巢癌的疗效）的原创性研究性论文。研究人员以不同比例的孕激素联合PARP抑制剂尼拉帕利处理BRCA野生型（OVCAR3、SKOV3、A2780）和BRCA2突变型（PEO1）卵巢癌细胞系发现，孕激素与尼拉帕利在卵巢癌细胞中存在良好的协同作用，孕激素显著降低了尼拉帕利在卵巢癌细胞中的IC50，增强了尼拉帕利对卵巢癌细胞的抑制作用。孕激素增敏卵巢癌尼拉帕利的作用在卵巢癌类器官模型和临床队列中得到了验证，作者构建了多例卵巢癌类器模型，包括BRCA突变型和BRCA野生型的肿瘤组织。发现无论BRCA突变与否，孕激素均可增强尼拉帕利对卵巢癌类器官组织的抑制作用。同时收集了54例使用尼拉帕利作为维持治疗的复发卵巢癌患者，其中11名患者同时伴随孕激素用药；Kaplan-Meier生存分析发现，尼拉帕利与孕激素联用患者的预后（mPFI，mPFS和mOS）高于尼拉帕利单药组。小鼠体内实验同样证实孕激素增强了尼拉帕利的抗肿瘤作用，延长了小鼠生存期。孕激素与尼拉帕利存在良好的协同作用，孕激素可增强尼拉帕利对卵巢癌细胞及类器官组织的抑制作用。为了进一步探索P4促进尼拉帕利对卵巢癌抑制作用的机制，作者进行了转录组学分析，发现孕激素联合尼拉帕利组卵巢癌细胞脂质代谢信号通路明显增强，硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）等调控脂质代谢相关基因的表达上调；qPCR、WB结果也证实SCD1表达在孕激素联合尼拉帕利处理的卵巢癌细胞明显上调，下调SCD1的表达可逆转孕激素联合尼拉帕利对卵巢癌细胞的抑制作用。提示孕激素可能通过上调SCD1表达来增强尼拉帕利抗卵巢癌效应。SCD1是饱和脂肪酸产生单不饱和脂肪酸所需的限速酶，可以将棕榈酸转化为棕榈油酸。进一步代谢组学检测发现，孕激素和尼拉帕利联合用药组中脂肪酸氧化代谢显著增强，棕榈油酸（POA）含量显著增加（与转录组测序结果相一致），且棕榈油酸可增强尼拉帕利对卵巢癌的抑制作用。
进一步实验发现孕激素可通过增强脂肪酸氧化代谢和棕榈油酸生成，进而诱导铁死亡，提高卵巢癌对尼拉帕尼的敏感性。分析卵巢肿瘤组织孕激素受体、铁死亡相关标志物GPX4的表达与卵巢癌患者尼拉帕尼疗效及患者生存发现，孕激素受体高表达及GPX4低表达的卵巢癌患者对PARP抑制剂更敏感，预后更好。这些发现不仅为孕激素辅助增敏尼拉帕利在卵巢癌中治疗提供实验及理论依据，也为临床上拓展PARP抑制剂适应症提供颇具前景的新策略。湖南省肿瘤医院/湘雅医学院附属肿瘤医院廖前进教授和王静教授为本文共同通信作者，吴娜医院博士后、房超博士后和张秀硕士研究生为本文共同第一作者。原文链接：https://spj.science.org/doi/abs/10.34133/research.0371制版人：十一
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