EV-302/KEYNOTE-A39是一项开放标签、随机对照的III期研究[2]，纳入的患者为既往未接管过治疗的la/mUC患者，且可以接管铂类、EV以及帕博利珠单抗治疗，既往未接管过PD-（L）1按捺剂治疗、肾小球滤过率（GFR）≥30 ml/min，ECOG PS≤2分。这些患者按照1:1随机分组，离别接管EV+P（EV治疗周期未设限，P的治疗不跨越35个周期）或许化疗（顺铂或卡铂+吉西他滨治疗，不跨越6个周期）。
研究的双首要终点是凭据盲态中心评审（BICR）依据RECIST 1.1尺度确认的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），选择性次要研究终点为BICR和研究者依据RECIST 1.1尺度确认的客观缓解率（ORR）以及平安性（图1）。
图 1 EV-302/KEYNOTE-A39研究设计
患者的基线特征如下表所示。研究所纳入的患者是la/mUC一线治疗的代表人群，多为男性，中位岁数69岁，多数患者的肿瘤发生部位鄙人尿道，跨越70%的患者伴内脏转移。整体来说，两组人群的要害生齿统计学及疾病特征较为平衡可比。
表 EV-302/KEYNOTE-A39研究患者基线特征
研究共纳入了886例患者，本次剖析的数据截止至2023年8月8日，研究的中位随访时间为17.2个月。数据截止时，EV+P组仍有33%的患者持续接管治疗，化疗组所有的患者均住手了治疗。EV+P组和化疗组因疾病进展和不良事件住手治疗的患者比例离别占34.6%和16.4%、21.9%和14.0%。
数据剖析显露，与一线尺度化疗方案比拟，EV+P结合治疗显著耽误了la/mUC患者的mPFS跨越6个月，疾病进展与灭亡风险降低55%（12.5个月对6.3个月，HR=0.45，P<0.00001，图2左）。同时，在研究的另一首要终点OS方面同样如斯，EV+P组患者的OS较化疗组显着耽误15.4个月，灭亡风险显著降低53%（31.5个月对16.1个月，HR=0.47，P<0.00001，图2右）。此外，在研究预设的亚组，分层身分包罗岁数、性别、ECOG PS评分、原发灶部门、肝转移状况、PD-L1表达水平及是否可接管顺铂，EV+P组患者较化疗组在PFS和OS方面的显著获益与研究整体均高度一致（图3、4）。
图2 EV-302/KEYNOTE-A39研究PFS（上）、OS（下）究竟
图3 EV-302/KEYNOTE-A39研究PFS亚组剖析
图4 EV-302/KEYNOTE-A39研究OS亚组剖析
在研究的次要终点ORR方面，EV+P组ORR高达 67.7%，显著高于化疗组的44.4%（P<0.00001，个中，EV+P组29.1%的患者获得完全缓解（CR），38.7%部门缓解（PR），化疗组对应的数据离别为12.5%和32.0%（图5）。
图5 EV-302/KEYNOTE-A39研究ORR究竟
在平安性方面，EV+P组治疗相关不良事件（TRAE）发生情形整体可控，未发现新的平安旌旗。从整体看，EV+P组患者治疗的中位周期数为12个周期（局限1～46），总的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率约为56%；化疗组的中位治疗周期数为6个（局限1～6），但总的≥3级TRAE发生率高达70%（图6）。个中，EV+P组最常见的≥3级TRAE为斑丘疹（7.7%）、中性粒细胞削减症（4.8%）、外周感受神经非常（3.6%）和腹泻（3.6%），化疗组为贫血（31.4%）、中性粒细胞降低症（30.0%）和血小板削减症（19.4%）。
此外，研究还离别申报了EV和帕博利珠单抗治疗相关的稀奇存眷不良事件（AESI），从究竟看，两个药物治疗相关的大部门AESI均为轻度；EV+P组发生率跨越5%的≥3级的EV治疗相关AESI为皮肤回响（15.5%）、四周精神病变（6.8%）和高血糖（6.1%），帕博利珠单抗为严重皮肤回响（11.8%）。
综上数据，EV-302/KEYNOTE-A39研究是首个比拟于含铂化疗治疗初治的la/mUC患者取得生存获益的研究。与化疗组比拟，EV+帕博利珠单抗的结合治疗方案带来的mPFS和mOS几乎均翻了一倍，且研究所有预设亚组的获益与研究总体人群一致，即无论患者是否可以接管顺铂治疗、PD-L1表达水平若何，均能从EV+P结合治疗中较化疗获得显著获益。而在平安性方面，EV+P方案的平安性总体可控，研究并未视察到新的平安旌旗。研究者认为，EV-302/KEYNOTE-A39研究究竟支撑将EV+P方案作为la/mUC患者新的一线尺度治疗。